我院周红梅教授/罗晶晶助理(lǐ)研究员团队在揭示靶向DNMT1实现口腔鳞癌治疗“增效减毒”的表观遗传机制方面取得了新(xīn)进展，研究成果以“DNMT1-targeting remodeling global DNA hypomethylation for enhanced tumor suppression and circumvented toxicity in oral squamous cell carcinoma”為(wèi)题发表在國(guó)际肿瘤學(xué)领域Top期刊Molecular Cancer。周红梅教授和罗晶晶助理(lǐ)研究员為(wèi)本文(wén)通讯作(zuò)者，刘扬帆博士、孙瑜主治医(yī)师和杨津助理(lǐ)研究员為(wèi)本文(wén)共同第一作(zuò)者。

 分(fēn)子靶向疗法在口腔鳞癌（OSCC）治疗中(zhōng)的应用(yòng)方兴未艾，但在临床实践中(zhōng)发现单靶点药物(wù)常存在耐药，而多(duō)靶点联合用(yòng)药又(yòu)存在信号串扰、毒副作(zuò)用(yòng)叠加等问题。因此，深入探索OSCC生長(cháng)调控机制并发掘可(kě)实现“增效减毒”的关键靶点至关重要。DNA甲基化在恶性肿瘤的发生进展中(zhōng)发挥重要作(zuò)用(yòng)。本研究团队前期预测DNA甲基转移酶1（DNMT1）是与OSCC发展密切相关的潜在关键靶点。由于DNMT1在维持癌细胞DNA甲基化稳态中(zhōng)至关重要，因此，干扰其表达或活性很(hěn)可(kě)能(néng)扰乱全基因组DNA甲基化，进而引发广泛的下游信号传导障碍。然而，有(yǒu)关DNMT1在OSCC介导的DNA甲基化模式及其调控肿瘤生長(cháng)的分(fēn)子机制仍是未解之谜。

 本研究通过不同临床队列样本结合多(duō)维度生信分(fēn)析，证实了DNMT1和DNA甲基化状态与口腔黏膜癌变和口腔鳞癌进展密切相关；联合采用(yòng)DNA甲基化高通量芯片、RNA转录测序、单细胞转录组學(xué)、多(duō)重组织免疫化學(xué)等技(jì )术，系统分(fēn)析了OSCC中(zhōng)DNMT1依赖性全基因组DNA低甲基化稳态，揭示了靶向DNMT1所引发的广泛DNA低甲基化重塑；再进一步整合临床样本、多(duō)个细胞株和异种移植瘤动物(wù)模型等多(duō)模态实验数据，证实了上述新(xīn)的DNMT1-DNA甲基化作(zuò)用(yòng)模式可(kě)协同抑制PI3K-AKT和CDK-Rb信号轴传导，实现更显著的肿瘤阻抑效应；结合毒副作(zuò)用(yòng)监测及分(fēn)子免疫學(xué)方法，证实DNMT1-DNA甲基化作(zuò)用(yòng)模式通过诱导GSK3β失活，巧妙规避了在OSCC治疗中(zhōng)PI3K抑制所致的高血糖和胰岛素反馈毒性反应。

 研究结果表明，靶向DNMT1重塑的全基因组DNA低甲基化模式，可(kě)通过多(duō)信号协同调控机制发挥“增效减毒”效应，从而在OSCC治疗中(zhōng)实现既高效抑癌、又(yòu)最大限度减少毒性反应。本研究团队阐明了DNMT1作(zuò)為(wèi)多(duō)信号关键“看门人”（gatekeeper）调控OSCC生長(cháng)的表观遗传机制，挖掘获得具(jù)有(yǒu)重要实用(yòng)价值的OSCC“致命”靶点。

原文(wén)链接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01993-1